年來中國生物醫藥行業市場規模保持較快增長。2016-2022年，我國生物醫藥行業的市場規模呈波動增長趨勢，2020年由於疫情影響，生物醫藥行業規模有所下降。2022年，我國生物醫藥行業的市場規模約為18680億元，較2021年同比增長8.30%。凍幹是製造穩定的生物製藥產品的方法，目前50%的生物藥采用凍幹製劑從而保證其使用穩定性。由於生物藥的複雜性和敏感性，通常加入藥物特異性輔料來優化凍幹過程，以使其生物活性成分穩定。例如，皮下注射治療性蛋白藥物由於粘度高導致可注射性降低和複溶時間增長，需要加入降粘劑，以降低溶液粘度。

生物製劑處方穩定性

溶液中的蛋白質通常不穩定，凍幹是實現穩定生物製藥配方的主要方法，但受凍幹條件影響，蛋白質分子可能會不穩定。化學不穩定性會導致肽共價鍵的形成或破壞，從而產生新的化學體。常見的過程包括氧化、脫酰胺和異構化。脫酰胺容易發生在中性和堿性pH值下，堿性條件下的脫酰胺比例是酸性條件下的三倍。

異構化通常發生在中性或酸性條件下，可能導致蛋白分子的親和力降低。物理不穩定會導致蛋白質變性和聚集，影響物理穩定性的因素包括 pH 值、溫度、離子強度、凍融、蛋白質濃度和機械應力。糖、聚合物、表麵活性劑、多元醇和氨基酸等輔料對於在凍幹和儲存期間穩定生物蛋白製劑至關重要，但由於腸外製劑的監管要求，其選擇十分有限。

生物製藥藥物凍幹過程

凍幹是在冷凍後通過升華從生物製藥藥物中去除水分的過程，這種技術的時間和經濟成本通常較高。凍幹過程包括冷凍、初級和次級幹燥步驟。

冷凍步驟旨在將大部分水變成冰，形成凍結濃縮溶液。冷凍期間的溫度必須設置在最大凍結濃度溶液的玻璃化轉變溫度和結晶材料的共晶溫度以下。退火是冷凍後執行的一步，可形成更大、更均勻的冰晶並使填充劑結晶，從而提高初級幹燥的效率。冷凍過程中蛋白質分子所在的體係特性會發生變化，影響產品的穩定性。冷卻速度會影響冰晶的大小和形態，進而影響凍幹的幹燥階段。蛋白質濃度、類型和退火步驟的加入也會影響產品複溶時間。

初級幹燥通過升華去除冷凍的遊離水，適當選擇板層溫度和壓力值可以縮短該過程。初級幹燥是凍幹過程中最耗時和能量的階段，通常最佳壓力為0.1-0.2 mbar，板層溫度選擇基於玻璃化轉變溫度Tg'和塌陷溫度Tc。通常將產品溫度保持在Tg'以下2-3°C以保持蛋白質穩定性，但是適當的處方優化甚至允許產品在Tg'或Tc以上進行幹燥。當產品溫度Tp等於板層溫度時，初級幹燥即完成。通常Tg'和Tc可以分別通過差示掃描量熱法和凍幹顯微鏡來確定。

二次幹燥通過解吸去除未冷凍的結合水，以避免儲存期間出現蛋白質穩定性問題。為了避免樣品崩潰，應逐漸提高板層溫度，一般不超過50°C，時間通常不超過6h。幹燥結束後，產品中的殘留水分為應符合要求。根據QbD原則，過程分析技術的主要目的是提高過程效率並保證產品的關鍵質量屬性。壓力溫度測量是一種壓力上升測試，當幹燥室中的蒸汽壓力不再上升時，初級幹燥完成。此外，通過使用近紅外和拉曼探頭，可以監測凍幹配方的中間參數，例如過程誘導的轉變、結晶、固態化、多晶型轉化和殘餘水分含量。過程分析技術工具以及相應的屬性如下表。

凍幹製劑輔料

選擇合適輔料能有助於產品在凍幹過程中獲得理想的質量屬性和穩定性，並降低生產的時間和經濟成本，提高產量。

1. 穩定劑

凍幹過程中蛋白質的穩定基於兩種主要機製：玻璃化和水置換理論。玻璃化定義了蛋白質分子在由無定形穩定劑形成的基質中的固定化，從而降低蛋白質分子之間的相互作用，從而防止其結構的變化。水置換機製是基於穩定劑糖的羥基和蛋白質的極性基團之間氫鍵的形成，在幹燥過程中取代了水和蛋白質之間的氫鍵，從而允許保留蛋白質分子的天然形式。

2. 填充劑

填充劑能為凍幹餅提供適當的結構，有助於凍幹餅塊的適當形態，形成孔結構，孔隙率是冷凍水升華的先決條件，較大的孔隙可以更快地升華，因此可以減少初級幹燥時間。添加填充劑可實現更短的初級幹燥（產品溫度Tp˃Tg'或Tc）時間，可作為優化生物製藥凍幹過程的方法。

3. 緩衝劑

緩衝劑的作用是將溶液的pH值維持在保持蛋白質具有較好穩定性的條件。可根據蛋白質的等電點選擇溶液的pH，為了防止使用後的刺激，疼痛和副作用，pH需要在人體生理可接受範圍內。結合目前已上市的生物製劑以及相關研究，生物蛋白質藥物大多緩衝區間在pH4.6-8.2範圍內。蛋白質分子在凍幹、複溶和儲存過程中暴露於不同的降解條件，因此選擇合適的緩衝液至關重要。

4. 表麵活性劑

表麵活性劑在蛋白質製劑中的作用是通過表麵活性劑吸附到蛋白質表麵的疏水區域或冰/空氣和水之間的界麵來防止蛋白質表麵聚集。表麵活性劑增加了蛋白質展開所需的自由能，並降低了凍幹和複溶過程中形成界麵的表麵張力。在複溶過程中，有助於凍幹餅塊的複溶。

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智慧化凍幹終點判定係統，可以預判凍幹完成時間點。可避免通過采樣檢測，外掛檢測等方式判斷凍幹是否完成，讓整個實驗過程省時，省心，省力。

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